General
active vs. inactive
Jean Cui, A novel, reversible, mutant-selective macrocyclic EGFR inhibitor invulnerable to common resistance mutations
Activating EGFR 突变(classical, atypical 和 ex20ins) 都会让EGFR变成激活状态。
一些耐药性突变也会让EGFR进入到一个激活状态，然后更小的ATP口袋，和ATP结合得更好。
根据激活状态的ATP口袋设计药物，可以帮助药物对所有的EGFR突变（classical, atypical 和 ex20ins) 有比WT更好的结合。
Type
type1
active form, c-alpha-helix in, activation loop out
EGFR active
4G5J afatinib, 1M17 erlotinib
type2
inactive form, c-alpha-helix out, ATP pocket + Adjacent Hydrophobic Pocket
type3
target different pocket
MET
MET exon 14 skipping
mRNA splicing会把整个exon14跳过去，然后exon14是encode juxtamembrane的部分，这个区域里有Y1003。因此一旦消失，Y1003也没了。CBL E3 ligase就无法bind上，就会导致后面无法被ubiquitination降解。
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但注意，这并不会影响MET kinase domain的shape。
MET inhibitor
| Drug | Other name | Type | Target | Type1/2 | PDB | SMILES |
| ---------------- | ------------------------------ | ---- | ---------------------------------------------------------- | -------- | -------------- | ------------------------------------------------------------------------------------- |
| Capmatinib | INC280 | TKI | Selective MET tyrosine kinase inhibitor. | Type I b | N/A | CNC(=O)C1=C(C=C(C=C1)C2=NN3C(=CN=C3N=C2)CC4=CC5=C(C=C4)N=CC=C5)F |
| Tepotinib | MSC2156119J | TKI | Selective MET inhibitor. | Type I b | 4R1V | CN1CCC(CC1)COC2=CN=C(N=C2)C3=CC=CC(=C3)CN4C(=O)C=CC(=N4)C5=CC=CC(=C5)C#N |
| Savolitinib | AZD6094 / HMPL-504 / Volitinib | TKI | Selective MET TKI . | Type I b | 6SDE | C[C@@H](C1=CN2C=CN=C2C=C1)N3C4=NC(=CN=C4N=N3)C5=CN(N=C5)C |
| Glumetinib | SCC244 | TKI | Selective MET TKI. | Type I b | N/A | CN1C=C(C=N1)C2=CN3C(=NC=C3S(=O)(=O)N4C5=C(C=N4)N=CC(=C5)C6=CN(N=C6)C)C=C2 |
| Bozitinib | AP26113/Vebreltinib | TKI | Dual ALK / EGFR TKI (not MET-specific). | Type I b | N/A | CN1C=C2C=C(C(=CC2=N1)F)C(C3=NN=C4N3N=C(C=C4)C5=CN(N=C5)C6CC6)(F)F |
| Crizotinib | PF-02341066 | TKI | Multi-target MET / ALK / ROS1 TKI (Type I). | Type 1a | 2WGJ | C[C@H](C1=C(C=CC(=C1Cl)F)Cl)OC2=C(N=CC(=C2)C3=CN(N=C3)C4CCNCC4)N |
| Cabozantinib HCl | XL184 | TKI | Multi-target MET / VEGFR2 / AXL inhibitor (Type II). | Type II | template: 5DG5 | COC1=CC2=C(C=CN=C2C=C1OC)OC3=CC=C(C=C3)NC(=O)C4(CC4)C(=O)NC5=CC=C(C=C5)F |
| Merestinib | LY2801653 | TKI | Multi-target MET / AXL / ROS1 / MERTK inhibitor (Type II). | Type II | 4EEV | CC1=CC=C(C(=O)N1C2=CC=C(C=C2)F)C(=O)NC3=CC(=C(C=C3)OC4=C(C=C5C(=C4)C=NN5C)C6=CNN=C6)F |
抗体有Telisotuzumab vedotin，是ADC。
Vedotin = MMAE（细胞毒） + VC linker（valine–citrulline 可切割连接子）
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MMAE (monomethyl auristatin E)
- 一种强效微管抑制剂
- 和紫杉醇/长春花碱类似，但更强，毒性更高，不适合直接给药
- 只能通过 ADC 靶向运输到肿瘤细胞内使用
Val-Cit (VC) 可切割连接子
- 被溶酶体中的 cathepsin B 切割
- 释放出游离的 MMAE，导致细胞周期阻滞和细胞死亡
- 连接方式是 maleimide–thiol 与抗体的半胱氨酸结合
RET
Selpercatinib
CC(C)(COC1=CN2C(=C(C=N2)C#N)C(=C1)C3=CN=C(C=C3)N4CC5CC(C4)N5CC6=CN=C(C=C6)OC)O
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Pralsetinib
CC1=CC(=NN1)NC2=NC(=NC(=C2)C)C3CCC(CC3)(C(=O)N[C@@H](C)C4=CN=C(C=C4)N5C=C(C=N5)F)OC
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Zeteletinib
CC(C)(C1=NOC(=C1)NC(=O)CC2=CN=C(C=C2)C3=CN=C4C=C(C(=CC4=C3)OC)OC)C(F)(F)F
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Vepafestinib
CC1(CC1)N2C(=C(C3=C(N=CN=C32)N)C(=O)NC4=CC=C(C=C4)COC)C#CCN5CCOCC5
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HER2 insertion
A775_G776insYVMA
在775和776之间插入YVMA，注意它其实是copy了前面的YVMA。还有一点是maestro里的编号额外的YVMA不会计入position number，而是按照775A/B/C/D来编号，然后才是776。
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这个位置在αC-β4 loop上，粉色的是有YVMA的，绿色的是WT，可以看到粉色highlight的部分是多出来的一截儿。
绿色7PCD WT, 粉色8VB5 YVMA
最常见的就是这类
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Summary
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EGFR/HER2
Exon20 insertion
Near loop, A767-P772, less rigid than far loop，药效比far loop略好（比如poziotinib）。
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Far-loop,H773-R776, 会让aC-helix更rigid，药效更不好。
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EGFR T790M
T790 在back pocket
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drugs overcome T790M, 右侧的没有B(back pocket)，也就是T790的位置。
A novel, reversible, mutant-selective macrocyclic EGFR inhibitor invulnerable to common resistance mutations
BH-30643
BlossomHill, Dr. Jean Cui
work on EGFR mutations
A novel, reversible, mutant-selective macrocyclic EGFR inhibitor invulnerable to common resistance mutations
work on EGFR ex20 insertions
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inhibit HER2 exon20 insertion
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Zongertinib
specific to HER2, not EGFR
CC1=C(C=CC(=C1)NC2=NC=NC3=CN=C(N=C32)N4CCC(CC4)NC(=O)C=C)OC5=CC6=C(C=C5)N(C=N6)C
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Osimertinib
EGFR, overcome resistance of T790M
CN1C=C(C2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC
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Sevabertinib(BAY-2927088)
company: Bayer
EGFR (this compound is short to fit in the smaller pocket of EGFR), and HER2 (her2 pocket is large enough to fit this short molecule)
COC1=C(C=CC=C1Cl)NC2=C(NC3=C2C(=O)NCC3)C4=C(C=NC=C4)OC[C@@H]5COCCO5
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Poziotinib
target EGFR exon 20
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Mobocertinib
brand name Exkivity
EGFR exon 20
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Sunvozertinib
brand name: Zegfrovy, FDA approved 2025 july
target EGFR exon 20
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ALK
lorlatinib
macrocyclization
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是为了克服solvant-front mutation
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